越來越多證據告訴我們，帕金森病這一全球增長最快的神經系統疾病或許能分成兩種不同類型，一種生發自腦中，另一種源于身體而向腦進擊。關于疾病的全新認知能否帶來我們亟需的新療法？

一、消失的心臟

丹麥奧胡斯大學的神經科學家佩爾·博格哈默（Per Borghammer）在大約二十年前有過一次“頓悟”，來自那時他研讀的一篇論文。文章作者試圖探究快速眼動睡眠行為障礙（RBD）是否為帕金森病這一神經系統疾病的早期表現之一。

RBD是一種最常見的睡眠行為障礙，此病的癥狀為人在睡夢中通過肢體演繹夢境——后期發展出帕金森病的人群往往會在較早階段經歷RBD。

不過作者團隊并未從大腦入手，而是選擇尋找心臟部位的神經細胞損失。

歷來被認為與大腦神經元退化相關的帕金森病實際上也影響心臟中那些控制心率、血壓等自主神經功能的神經元。博格哈默表示：“所有這些RBD患者的心臟，似乎都完全‘隱形’了，‘消失’了。”

當然，這并非字面意義上的隱形和消失，只是他們體內負責產生去甲腎上腺素的神經元嚴重耗竭了，而去甲腎上腺素能調控心率，結果他們的心臟無法通過放射性示蹤劑掃描來顯影。此類神經元損失本與帕金森病相關，但當時這些RBD人群均未確診帕金森病，其腦部掃描也未見異常。

令博格哈默震驚的是，不同個體經歷的帕金森病似乎并不遵循統一的發展軌跡：雖然快速眼動睡眠行為障礙是帕金森病的重要預警信號，但并非所有帕金森病患者都曾出現RBD癥狀。

“我意識到帕金森病至少存在兩種亞型。”一種是神經元損失始于大腦外部，最后向內蔓延；另一種則是從開始就主要集中于腦內。到2019年時，他已收集足夠證據，正式提出了所謂“腦先發”（brain-first）與“體先發”（body-first）的帕金森病理論。

隨著后續14項相關成果見刊以及更多研究跟進，上述理論正引發越來越大反響。若博格哈默的理論能成立，能重新定義帕金森病，將其分出兩種獨立的亞型，那么我們治療甚至預防該疾病的方式或將徹底改變。

美國匹茲堡大學神經病學家蒂莫西·格林納邁爾（Timothy Greenamyre）評價：“我們正觸及帕金森病的核心原因，可能取得里程碑式突破。”

我們迫切需要真正的突破。帕金森病的發病率正爆發式增長，最新研究預測到2050年全球患者數量將達2520萬，較2021年的近1200萬翻倍有余；甚至有學者稱其為“流行病”。另一方面，學界苦苦追尋更有效的治療方法卻無所獲（更遑論根治手段）。

二、失去的多巴胺

早在公元前600年就有文獻記載帕金森病患者震顫、步態不穩、肌肉僵直等癥狀。但直到19世紀，倫敦醫師詹姆斯·帕金森（James Parkinson）在其1817年論文《關于震顫麻痹的研究》（An Essay on the Shaking Palsy）中描述六例“不自主震顫運動”病例后，該疾病才得名“帕金森”。彼時的它相當罕見，而與之相關的腦部結構則又讓研究者們花費整整一個世紀才得以發現。

現代醫學已證實，帕金森病與諸如黑質這種運動控制腦區的神經細胞損失相關。它們中有一部分能分泌神經遞質多巴胺，而多巴胺減少會擾亂控制運動功能的正常信號傳導，最終引發帕金森所記錄的“震顫運動”。

上圖中較暗區域顯示帕金森病患者丘腦(靠近基底神經節)內的神經元退化。

上述神經元衰減耗竭的情況似乎源于錯誤折疊的α-突觸核蛋白增殖。α-突觸核蛋白遍布人體，在調控突觸釋放多巴胺等神經遞質方面發揮關鍵作用。但蛋白質要在細胞內保持正確形態才能正常運作，當α-突觸核蛋白錯誤折疊時，它會在神經元內形成所謂“路易小體”的團塊。團塊能通過干擾信號傳導、刺破細胞或在線粒體內堆積以抑制細胞產能的方式，緩慢殺死神經元。

目前仍不清楚α-突觸核蛋白錯誤折疊的誘因，但這類異常蛋白似乎具有在細胞間傳播病變的能力。博格哈默解釋道：“細胞清除有害蛋白的防御機制之一，是通過外泌體（一種裝載有害物質的小膜泡）將其排到胞外，而鄰近細胞又會攝入它們，于是病變進程成功傳遞。”

為理解α-突觸核蛋白病變的起因與機制，研究者開始尋找錯誤折疊起源的部位。

1990年代，德國法蘭克福大學的神經解剖學家海科·布拉克（Heiko Braak）觀察到路易小體增殖類似多米諾骨牌反應，由此推測疾病可能源自中樞神經系統之外，并以某種方式進入系統內。

2003年，他提出假說：某種病原體可能先引發腸神經系統（腸壁內的神經網絡）局部炎癥，啟動α-突觸核蛋白病變，隨后連接腸腦的迷走神經會將錯誤折疊蛋白輸送至易受損的腦區。

布拉克的假說近年來獲得不少支持。但批評者指出該理論無法解釋所有病例。

在2020年一項規模雖小卻意義重大的研究中，博格哈默與奧胡斯大學博士生雅各布·霍薩格（Jacob Horsager）評估了37名帕金森病患者（其中13人伴有RBD）和22名只患RBD的病人，結果發現：單純RBD患者心臟與腸道的神經元損失普遍多于單純帕金森病患者，這似乎意味著疾病可能先于此類外周部位發生，后向大腦蔓延。

而關鍵的是，研究團隊還發現：不伴有RBD的帕金森病患者會先喪失多巴胺系統功能，心臟和腸道功能相對正常，這表明病變始于大腦。

博格哈默意識到，雖然布拉克關于神經元衰減的“體先發”理論可能適用于部分帕金森患者，但無法解釋所有。另一些患者的大腦多巴胺生成結構從最初就受到損害，屬于“腦先發”類型。“這是兩個完全獨立、沒有交集的類別。”

上方示意圖中的路易小體(紅色)在神經元中聚集

三、腦先發，體先發

博格哈默針對已故帕金森病患者開展的尸檢分析進一步證實，此疾病至少存在兩種發展路徑：部分患者只有大腦中央區域出現錯誤折疊的α-突觸核蛋白；而對另一些病人來說，僅腦干底部出現（仿佛剛從其他部位蔓延至腦）。倫敦大學學院神經學家約翰·哈迪（John Hardy）評價道：“當你看到數百個大腦都呈現此般規律時，結論就相當有說服力。”

博格哈默團隊并非唯一驗證該理論的團隊。美國約翰霍普金斯大學的神經學家夫婦瓦莉娜·道森（Valina Dawson）與泰德·道森（Ted Dawson）通過向小鼠腸道注射錯誤折疊的α-突觸核蛋白來檢驗體先發理論。后者這樣說道：“這似乎是合理的實驗設計，能正式地驗證假說。”

注射一個月后，錯誤折疊蛋白已侵入小鼠腦部，殺死了產生多巴胺的神經元，導致小鼠遭遇運動障礙和嗅覺喪失等癥狀。

值得注意的是，注射后不久即切斷迷走神經的小鼠并未出現上述情況。英國鄧迪大學學者達里奧·阿萊西（Dario Alessi）致力于研究帕金森病遺傳通路，在他看來，“這些數據極具說服力”。

雖然此類實驗因倫理因素無法直接于人體開展，但科學家可以觀察那些曾將迷走神經切斷作為最終手段以治療消化性潰瘍的人群。

一項研究顯示，在食管與胃連接處切斷迷走神經的人，二十年后患帕金森病的風險比普通人低15%。

在另一項工作中，博格哈默團隊發現更多腸道關聯證據：他們分析了57名帕金森病患者的腸道組織樣本（其中最早的可追溯至確診前二十年），結果發現，超半數樣本存在錯誤折疊的α-突觸核蛋白，其水平顯著高于未患病群體。

基于體先發理論的研究主要聚焦腸道，不過科學家也已在闌尾、鼻腔等腦外部位尋找并發現了錯誤折疊蛋白的蹤跡。英國倫敦瑪麗女王大學神經學家阿拉斯泰爾·諾伊斯（Alastair Noyce）指出：“帕金森病的級聯反應很可能始于外周神經系統，繼而向中樞轉移。”

四、亞型的癥狀差異

兩種亞型對應截然不同的臨床表現。芬蘭赫爾辛基大學醫院神經學家菲利普·舍佩揚斯（Filip Scheperjans）表示：“我們面對的帕金森病譜系是極廣的，不同患者的表現可能差異巨大。”

例如，有先天性帕金森病跡象——腦外周組織中出現錯誤折疊的α-突觸核蛋白——的人更有可能遭遇自主神經系統紊亂。這類人在運動能力受影響的數年前就可能經歷RBD、不明原因的血壓下降、排尿功能障礙以及便秘。

對于腦先發型帕金森病，運動相關癥狀從一開始就占主導地位，例如，他們更易出現震顫。

五、治療新思路

對帕金森病兩種不同類型的認知，可為疾病治療提供新路徑。博格哈默說道：“關鍵在于，為何存在這兩種亞型？分子、基因或細胞層面的差異可能成為治療靶點，但此前無人以此框架研究該病。”

博格哈默指出，目前全球僅有少數醫療中心配有能區分體先發型和腦先發型帕金森病的專業掃描設備。但未來研究可將受試者按亞型分組，以便針對最可能獲益的人群作藥物測試；這對于靶向腸道菌群的治療而言尤為關鍵，因為帕金森病患者的腸道微生物組成往往發生顯著改變。多個研究團隊已展開相關探索。

根據2020年報道的一項工作，阿拉巴馬大學伯明翰分校的神經病學家海德·帕亞米（Haydeh Payami）檢查了490名帕金森病患者和234名健康人的腸道菌群，結果發現：患者體內30%的腸道微生物種類有異常增殖或減少的情況，其中大腸桿菌數量是增加的，而我們也知道，某些大腸桿菌亞型已被證實能誘發腸道內α-突觸核蛋白的錯誤折疊。舍佩揚斯表示：“部分菌群還會刺激炎癥反應，進而損傷腸道中分泌多巴胺的神經元。”

當然，上述發現也再次引出了相關性vs因果性的難題：究竟是帕金森病人群的腸道菌群本就異常，還是他們經歷的便秘等癥狀引發微生物組改變？

為探究此疑問，美國加州理工學院的微生物學家薩爾基斯·馬茲馬尼安（Sarkis Mazmanian）與同事進行了一項突破性實驗：他們將帕金森病患者的糞便樣本移植至經過基因改造、能過量表達正常α-突觸核蛋白的無菌小鼠體內。短短六周后，這些小鼠就出現了運動功能障礙，包括無法再如以往那般完成運動測試。

英國普利茅斯大學的神經病學家卡米耶·卡羅爾（Camille Carroll）認為，該結果是向證實因果關系邁出的重要一步。”

由此，科學家也產生了個有趣的設想：可否通過逆向操作，即將健康細菌移植至帕金森患者腸道內，來改善癥狀？

一些動物實驗和人體試驗顯示，此逆向治療方式針對早期帕金森病患者的運動癥狀具有“輕微但持久的改善效果”。

2024年7月，舍佩揚斯團隊為45名輕中度帕金森患者進行了糞菌移植（FMT，微生物群取自健康供體的糞便）或安慰劑輸注；六個月后，兩組患者的運動癥狀都未見明顯差異。

但值得注意的是，FMT組病人后續所需抗帕金森病藥物左旋多巴（有助于補充流失的多巴胺）的劑量顯著低于安慰劑組。舍佩揚斯解釋稱：“糞便微生物移植可能增強了患者機體利用左旋多巴的能力，因此即便癥狀進展程度與安慰劑組相當，他們所需的藥物劑量也更小。”

目前，科研人員仍繼續探索著腸道菌群與帕金森病癥狀的關聯：除兩個持續發力的FMT研究項目，還有一項工作試圖測試抗生素利福昔明通過調節腸道菌群而能達到的癥狀改善效果。雖然研究團隊于2024年7月發布的臨床試驗結果未達預期，但它或許能進一步支持帕金森病存在兩種亞型的理論。

霍薩格（未參與工作）指出，由于該試驗未將參與者分成不同亞型，我們尚不清楚治療是否僅對“腸道起源型”患者有效，“可能存在某些治療靶點僅對特定亞型有效”。

博格哈默表示：“我們需要為能真正受益的患者亞群提供精準治療，而實現此目標的前提就是完善疾病分型。”

霍薩格則認為其意義遠不止于此：“如果理論是正確的，我們對帕金森病的認知就會徹底顛覆，必須以全新的思維方式來理解這種疾病。”

資料來源：

A dramatic rethink of Parkinson’s offers new hope for treatment